苯磺酸氨氯地平是临床实践中常用的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有左旋和右旋两种对映体。 Levoamlodipine besylate是新一代的钙通道阻滞剂，通过裂解获得。 临床上广泛用于治疗高血压和心绞痛。 因其作用稳定、作用持久，被广泛应用于临床，成为最常用的降压药之一[12]。 左旋氨氯地平苯磺酸盐是氨氯地平苯磺酸盐的左手异构体。 除比旋光度外，其他理化性质及制剂相关特性与苯磺酸氨氯地平基本一致。 右旋氨氯地平在临床上基本没有疗效，因此，等量左旋氨氯地平的疗效是氨氯地平本身的两倍[3]。
苯磺酸氨氯地平片的原厂是美国辉瑞制药公司。 苯磺酸左旋氨氯地平是国内首个通过手性分离得到的光学纯药物。 国家药监局数据显示，苯磺酸左氨氯地平片国内批准文号15个。 时慧达药业集团（吉林）有限公司研制的苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5mg）于1999年首次上市，目前该品种质量标准未被国内外药典收录，其消旋体苯磺酸氨氯地平及其制剂已收录2015年版《中国药典》。
由于药物的溶出度对吸收有重要影响，因此药物的体外溶出度试验可能与其体内行为有一定的相关性。 测定各种pH溶出介质中的溶出曲线是目前国家药审机构评价口服固体制剂内在质量的重要手段。 本文选取2家已上市生产企业的苯磺酸左氨氯地平片（规格：2.5 mg），参照新药标准苯磺酸左氨氯地平国家药品标准[4]，采用2015年四通则。采用《中国药典》0931版第二法测定溶出度，同时参照该法考察溶出曲线，并与原药（诺华，说明书）的溶出曲线进行比较: 5mg)，进行了体外溶出度研究。
1 仪器和试剂
1.1 仪器
Agilent1260高效液相色谱仪（美国安捷伦）； BS2010S电子天平（赛多利斯）； BT25S电子天平（赛多利斯）； ZRS-12G智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）。
1.2 试剂和试剂
Na2HPO4、KH2PO4、HCl、NaOH、乙酸钠、冰醋酸（分析纯）、纯净水（自制）； 左旋氨氯地平苯磺酸盐对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100546-201504；质量分数：93.4%）； 苯磺酸左氨氯地平片样品信息见表1。
2 方法与结果
2.1 溶出介质
参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》[5]中对溶出介质的要求，选择pH 1.2的盐酸溶液、pH 4.5的醋酸盐缓冲液、pH 6.8的磷酸盐缓冲液和水作为溶出介质，进行考察来自不同制造商的药物的溶出曲线。
2.2 对照品溶液的配制
准确称取苯磺酸左氨氯地平对照品适量，加甲醇适量溶解，用溶解介质稀释，制成每1 mL中约含苯磺酸左氨氯地平5 μg的溶液。
2.3 试液的配制
取上述供试样品，每批样品12个，加入供试的溶出介质，分别于10、15、30、45、60、90、120、180 min取溶出液，过滤0.45 μm微孔滤膜，取继续滤液检测。
2.4 色谱条件
色谱柱：Waters Novapak C18柱(3.9mm×4.9mm)； 流动相：甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（磷酸调pH值至3.0，体积比35:15:50）； 检测波长：237nm； 流速：1.0mL/min。
2.5 溶出度测定
取样品，按照《中国药典》2015年版第四通则0931第二法溶出度测定方法，采用桨法，用4种溶剂（pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水）500mL为溶出介质，转速75r/min，在（37±0.5）℃，分别取10、15、30、 45、60、90、120、180min分别取适量，取续滤液，按2015年版《中国药典》四通则0512《高效液相色谱法》测定含量，计算每片溶出量，样品在4种溶出介质中的体外溶出度测定结果见图1。
根据《国家药品标准和新药标准》规定，苯磺酸左氨氯地平片的溶出度（Q）为80%。 参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》：相似因子f2值高于50，可认为两条曲线相似左旋氨氯地平片，即溶出行为一致。 本文采用f2评价我国上市销售的苯磺酸左氨氯地平片与原药诺华在pH 6.8磷酸盐缓冲液和水中的体外溶出一致性。 结果如表2所示。
从以上结果可以看出，国内上市产品和原研药在pH 1.2的盐酸溶液和pH 4.5的醋酸缓冲溶液中的溶出度在15分钟内均达到85%以上，说明这两家国内公司的药物分别溶解于上述两种溶出介质中。 该药物的溶出行为与原研究药物 Norvasc 相似； 然而，在pH 6.8磷酸盐缓冲液和水两种溶出介质中的溶出行为与原研药物Norvasc不一致。
2.6 饱和溶解度的测定
由表3可知，苯磺酸氨氯地平与苯磺酸左旋氨氯地平在不同溶出介质（37℃）中的饱和溶解度比较结果表明，苯磺酸左旋氨氯地平在各介质中的溶解度均高于苯磺酸氨氯地平。 氯地平较高，两者在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度低于pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐溶液和水。
3 讨论
溶出曲线可以直接反映药物的体外释放速度和程度。 体外溶出度的对比研究有助于指导仿制药一致性评价过程中建立更科学的溶出度试验条件，对药品生产处方工艺差异化和内在质量评价具有一定启示意义。 参考意义。
国内上市的苯磺酸左氨氯地平片与原研药Norvas在处方辅料组成和制备工艺上存在差异。 原药Norvas的辅料为微晶纤维素，无水磷酸氢钙、淀粉钠和硬脂酸镁直接压制成粉剂[6]； 而国内市场上的苯磺酸左氨氯地平片辅料主要由微晶纤维素、乳糖、淀粉、硬脂酸镁等组成，其工艺是在粘合剂中加入稀释剂和崩解剂，然后采用湿法混合制粒、干燥、分级、加入辅料，混合，压片。
本文选用pH 1.2的盐酸溶液、pH 4.5的醋酸盐溶液、pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液和水作为溶出介质，比较了国内不同厂家苯磺酸左氨氯地平片的溶出度。原药。 ，结果表明：左旋氨氯地平苯磺酸盐片在pH1.2盐酸溶液和pH4.5醋酸盐溶液中的溶出度高于水和pH6.8磷酸盐缓冲液，这与苯磺酸左旋氨氯地平的饱和溶解度不同磺酸盐在4种溶出介质中具有一定的相关性，如表3所示，苯磺酸左旋氨氯地平在上述介质中的溶解度为pH4.5醋酸盐溶液>pH1.2盐酸溶液>水>pH6.8磷酸盐缓冲溶液左旋氨氯地平片，原因是苯磺酸左氨氯地平的pKa为8.85，偏碱性，在酸性溶液中溶解度较高，溶解速度较快。
药物的溶出度可用 Noyes-Whitney 方程解释。 药物的溶出面积、溶出速率常数、药物本身的溶解度都会影响溶出速率。 这些因素与原料药的晶型和粒径有关。 溶解度在一定程度上可以反映溶出速度，但溶解度越高的溶出介质，药物制剂的溶出速度越快，这些介质不能区分不同辅料或制剂工艺的药物。 不同之处。 例如苯磺酸氨氯地平和苯磺酸左氨氯地平在酸性介质中的溶解度比较高，溶解速度比较快。 因此，国内上市的苯磺酸左氨氯地平片在两种酸性介质中均表现出与原药的复杂关系。 活络的体外溶出行为一致，溶出速度较慢的介质pH 6.8磷酸盐缓冲液可以很好地区分两种制剂在制剂工艺上的差异。
苯磺酸左氨氯地平片由于不同企业的处方工艺不同，其溶出行为也不同。 需要用多条溶出曲线来指导制剂的处方工艺开发，尤其是鉴别溶出介质甚至鉴别溶出条件的选择。 只有当鉴别介质中的溶出曲线相似时，才能解释体外溶出速率。 一致性。 在实际制剂开发中，需要结合原料药和制剂的具体情况，采用适宜的溶出度评价方法，掌握适宜评价的原则，才能有效发挥药物体外溶出度评价的指导作用。生物等效性试验。
参考资料： 略
作者|常丽梅1，朱明1，张辉1，陈颖2.1。 海南省药品审核认证管理中心，2.先声药业（海南）有限公司）
