LDL-C是ASCVD的重要致病危险因素，也是降脂治疗的首要目标。 但研究发现，即使强化他汀类药物治疗或与依折麦布和新型靶向治疗药物联合治疗，使LDL-C降低>50%，仍存在残余心血管风险。
既往研究表明，高甘油三酯血症（HTG，空腹TG≥1.7mmol/L）是冠心病的独立危险因素。 最近的纵向队列研究和真实世界研究表明，尽管LDL-C通过他汀类药物治疗得到了很好的控制，但与TG<1.7mmol/L人群相比，HTG人群仍然显着增加了CVD风险和直接医疗费用。
近年来，指南已将TG和non-HDL-C作为LDL-C得到良好控制后的混合型血脂异常患者的二级干预目标，尤其是糖尿病、代谢综合征、肥胖和HTG患者，non-HDL-C作为主要目标。
Omega-3脂肪酸类药物是国内外血脂异常指南推荐的HTG治疗药物之一。 其中，omega-3脂肪酸乙酯90粒软胶囊（以下简称ω-3）在全球临床应用已超过10年。 现将他汀类药物联合omega-3脂肪酸乙酯90的III期临床资料总结如下。
1. 阿托伐他汀联合 omega-3 疗法的剂量递增
2010 年，发表在《梅奥诊所杂志》(Mayo Clin Proc) 上的一项 III 期研究纳入了饮食 4 周后 TG (2.9-6.9 mmol/L) 和非 HDL-C (>4.2 mmol/L) 升高的患者调整。 L) 高龄患者（n=245，平均年龄 56 岁），随机给予 omega-3 脂肪酸乙酯 90（4g/d）或安慰剂，进行为期 16 周的双盲治疗，而所有患者均接受 16 周的剂量升级，开放标签阿托伐他汀治疗（第 0-8 周：10 mg/d，第 9-12 周：20 mg/d，第 13-16 周：40 mg/d）。
结果显示，在第 8、12 和 16 周结束时，阿托伐他汀 10、20 和 40 mg/d + omega-3 治疗的非 HDL-C 降低明显优于阿托伐他汀 + 安慰剂（它们分别是：-40.2 % 对比 -33.7%；-46.9% 对比 -39.0%；-50.4% 对比 -46.3%）。 第8周结束时，TG（-45.4% vs -26.9%）、TC（-31.5% vs -27.4%）和VLDL-C（-54.3% vs -37.0%）明显优于阿托伐他汀+安慰剂治疗，并且与 omega-3 治疗相结合的 HDL-C 增加更多（12.4% 对 10.0%）。 不良事件在各组之间没有差异。
图1 不同剂量阿托伐他汀（10、20、40mg/d）联合omega-3（4g/d）治疗16周后血脂变化（组间差异）
研究表明，阿托伐他汀联合omega-3疗法可以进一步降低TG和非HDL-C水平，改善其他血脂指标。
2.辛伐他汀联合omega-3疗法
2007 年发表在《临床治疗杂志》(Clin Ther) 上的一项 III 期研究包括接受稳定他汀类药物治疗 8 周或更长时间后空腹 TG 升高 (2.3-5.6 mmol/L) 的患者（n=254，平均年龄 59.8 岁） ,先给予8周的开放标签辛伐他汀治疗(40 mg/d)和饮食调整,然后继续给予辛伐他汀(40 mg/d)治疗,并在此基础上随机抽取omega-3脂肪酸乙酯90(4 g/d）或安慰剂（植物油），持续 8 周。
结果显示，辛伐他汀+omega-3治疗组的TG（-29.5% vs -6.3%）、non-HDL-C（-9.0% vs -2.2%）和VLDL-C（-27.5% vs -7.2%）组降低率明显优于辛伐他汀+安慰剂组，联合omega-3组HDL-C升高幅度更大（3.4% vs -1.2%）。 不良事件的发生率在各组之间没有差异，并且没有发生与治疗相关的严重不良事件。
图2 辛伐他汀（40mg/d）联合omega-3（4g/d）治疗8周后血脂变化
研究表明，辛伐他汀联合omega-3治疗可进一步显着降低TG和非HDL-C水平，并改善其他血脂指标。
3.他汀联合omega-3疗法：亚洲人口数据
近年来，omega-3脂肪酸乙酯90相继在日本、韩国、中国等亚洲国家上市。 2018年以来，韩国公布了多项他汀类药物联合omega-3脂肪酸乙酯90治疗的III期临床数据，该研究使用的是omega-3脂肪酸乙酯90+他汀类药物的复方制剂。
3.1 瑞舒伐他汀联合omega-3
2018年，临床治疗杂志（Clin Ther）发表的一项III期研究包括4周的瑞舒伐他汀（20mg/d）治疗，LDL-C控制良好，但空腹TG升高（2.3mmol/L~5.6mmol/L）患者（n=201ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊，糖尿病发生率74.6%，慢性肾病发生率14.4%），随机给予omega-3脂肪酸乙酯90+瑞舒伐他汀复方制剂（每粒胶囊含1g omega-3脂肪酸乙酯90+5mg瑞舒伐他汀） 4 粒胶囊/d + rosuvastat 匹配安慰剂 1 粒/d，或 omega-3 匹配安慰剂 4 粒/d + rosuvastat (20mg/d) 治疗 8 周。
结果显示，瑞舒伐他汀联合omega-3治疗可进一步显着降低TG（-26.3% vs 安慰剂-11.4%，P<0.001）和non-HDL-C（-10.7% vs 安慰剂-2.2%，P =0.001） VLDL-C、ApoB下降等其他指标均显着优于他汀单药组（均P<0.05）。 不良事件在各组之间没有差异。
3.2 中等强度阿托伐他汀联合 omega-3
2020年《Diabetes metab J》发布了一款使用omega-3脂肪酸乙酯90+阿托伐他汀复方制剂的药物（每片含1g omega-3脂肪酸乙酯90+5mg阿托伐他汀）。 III 期研究结果 (n=200)。 该研究纳入了LDL-C控制良好但空腹TG升高（2.3mmol/L~5.6mmol/L）的患者，经过4周的中等强度他汀阿托伐他汀治疗（20mg/d）（n=200，糖尿病比例88%） %)，随机给予omega-3脂肪酸乙酯90+阿托伐他汀复方制剂4粒/d+阿托伐他汀配套安慰剂1粒/d，或橄榄油4粒/d+瑞舒伐他(20mg/d)，连续8周。 结果发现联合omega-3组TG达标率（<2.3mmol/L）明显优于阿托伐他汀单药组（62.9% vs 22.3%，P
研究表明，中等强度阿托伐他汀联合omega-3治疗可进一步显着降低TG和非HDL-C水平，改善其他血脂指标
图3 omega-3脂肪酸乙酯90（4g/d）+阿托伐他汀（20mg/d）复方制剂治疗8周后血脂变化
3.3 高强度阿托伐他汀联合Omega-3
2021年《Clin Ther》发布了使用omega-3脂肪酸乙酯90+阿托伐他汀复方制剂（每片含1g omega-3脂肪酸乙酯90+10mg阿托伐他汀）4粒/d III期研究结果（n =200）。 结果显示，高强度阿托伐他汀（40mg/d）联合omega-3（4g/d）8周可进一步降低LDL-C，但TG（2.3mmol/L~5.6mmol/L）升高患者的TG和非HDL-C水平得到改善，其他血脂指标也得到改善。 不良事件在各组之间没有差异。
图4 omega-3脂肪酸乙酯90（4g/d）+阿托伐他汀（40mg/d）复方制剂治疗8周后血脂变化
综上所述，omega-3脂肪酸乙酯90 4g/d联合各种他汀类药物8周可使TG水平降低18.5%-45.4%，non-HDL-C水平降低4.4%-40.2%，改善其他血脂指标，联合应用安全性好。
目前，我国大陆首个omega-3脂肪酸乙酯90处方药（商品名：利乐欣）已于2021年6月获得四川国威药业独家批准上市，将为治疗新药提供新思路我国 HTG 人口的选择。
参考：
1. 范文君ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊，等。 J Clin Lipidol。 2019 年 1 月至 2 月；13(1)：100-108。
2. Harold E Bays 等人。 梅奥临床过程。 2010 年 2 月；85(2):122-8。
3. Michael H Davidson 等人。 临床疗法。 2007 年 7 月；29(7):1354-67。
4. Chee Hae Kim 等人。 临床疗法。 2018 年 1 月；40(1)：83-94。
5. 池恩俊等。 临床疗法。 糖尿病代谢杂志 2020 年 2 月；44(1)：78-90。
6. 钟信宇等。 临床疗法。 2021 年 7 月 28 日； S0149-2918(21) 00245-9。
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